Científicos de los NIH identifican un nuevo mecanismo cerebral involucrado en la búsqueda impulsiva de cocaína en ratas
El descubrimiento puede representar un objetivo futuro para el tratamiento de los trastornos por uso de sustancias (Suscríbete gratis en nuestro campus)
Los investigadores han encontrado que el bloqueo de ciertos receptores de acetilcolina en la habénula lateral (LHb), un área del cerebro que equilibra la recompensa y la aversión, hizo que fuera más difícil resistirse a buscar cocaína en un modelo de rata de comportamiento impulsivo. Estos hallazgos identifican un nuevo papel para estos receptores que puede representar un objetivo futuro para el desarrollo de tratamientos para el trastorno por consumo de cocaína. Actualmente no hay medicamentos aprobados para tratar el trastorno por consumo de cocaína.
Publicado en el Journal of Neuroscience, el estudio fue apoyado por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA), parte de los Institutos Nacionales de Salud. En 2020, más de 41,000 personas murieron por sobredosis de drogas que involucran estimulantes, incluida la cocaína y la metanfetamina. El desarrollo de medicamentos seguros y efectivos que ayuden a tratar las adicciones a la cocaína y otros estimulantes es fundamental para ampliar las opciones que se ofrecen a las personas que buscan tratamiento y para ayudar a mantener la recuperación.
«Este descubrimiento les da a los investigadores un objetivo nuevo y específico para resolver un problema que durante mucho tiempo ha sido difícil de alcanzar: desarrollar tratamientos para la adicción a la cocaína», dijo la directora del NIDA, Nora Volkow, M.D. «Como hemos visto con los medicamentos para tratar el trastorno por uso de opioides, agregar esta herramienta a la atención clínica podría salvar vidas de sobredosis y mejorar drásticamente la salud y la calidad de vida».
Los investigadores de la ciencia de la adicción están particularmente interesados en el LHb como un objetivo para el desarrollo futuro del tratamiento debido a su posición como una interfaz entre las regiones del cerebro involucradas con el razonamiento y otros procesos de pensamiento de orden superior y aquellos que median la emoción y la recompensa, factores que se sabe que están asociados con trastornos por uso de sustancias, así como trastornos depresivos mayores. Por ejemplo, estas áreas están involucradas en la regulación de comportamientos como abstenerse de una recompensa cuando se determina que no es «beneficiosa».
Basándose en trabajos previos que establecieron la importancia de la señalización del receptor de LHb y acetilcolina en la búsqueda impulsiva de cocaína, este estudio define aún más los mecanismos celulares a través de los cuales las neuronas LHb regulan este comportamiento. Los investigadores utilizaron un paradigma de comportamiento llamado modelo Go/NoGo en ratas. En este modelo, las ratas fueron entrenadas para autoadministrarse cocaína, donde una prensa de palanca condujo a una inyección de la droga. Esto fue seguido por un entrenamiento específico en la tarea Go/NoGo donde la cocaína estaba disponible cuando las luces estaban encendidas (Go), pero no cuando las luces estaban apagadas (NoGo). Los animales aprendieron rápidamente a dejar de responder cuando la cocaína no estaba disponible.
Luego, los investigadores manipularon químicamente el LHb, para evaluar el impacto en la capacidad de las ratas para retener su respuesta a la cocaína. Encontraron que la inhibición de la respuesta para la cocaína se vio afectada por el bloqueo de un tipo específico de receptor muscarínico de acetilcolina, conocido como M2Rs, con un medicamento experimental llamado AFDX-116, y no con un medicamento llamado pirenzepina que bloquea otros receptores muscarínicos de acetilcolina conocidos como M1Rs. Por lo tanto, cuando M2Los roedores ya no pudieron dejar de responder a la cocaína incluso cuando no estaba disponible (la condición «NoGo»), a pesar del entrenamiento. Esto indica que el aumento de LHb M2La función R puede representar un objetivo potencial para tratar la búsqueda impulsiva de drogas y los trastornos por uso de sustancias.
Los investigadores también estudiaron los mecanismos celulares por los cuales M2Las Rs alteran la actividad neuronal de la LHb midiendo los cambios en la actividad eléctrica de estas neuronas en respuesta a fármacos similares a la acetilcolina. Aunque estos medicamentos redujeron las entradas excitatorias e inhibitorias en las neuronas LHb, hubo un aumento neto en la inhibición, lo que puede explicar la capacidad de la acetilcolina para limitar la búsqueda impulsiva de cocaína.
«El LHb actúa como una interfaz entre el pensamiento racional en el cerebro anterior y la modulación de neurotransmisores como la dopamina y la serotonina que se originan en el mesencéfalo, que son importantes para regular los procesos de decisión y las emociones», dijo Carl Lupica, Ph.D., jefe de la Sección de Investigación de Electrofisiología de la Rama de Neurociencia Computacional y de Sistemas del NIDA. «Si bien los resultados inmediatos de este estudio están relacionados con la búsqueda de cocaína, también hay mayores implicaciones para la impulsividad en lo que se refiere a otras drogas, así como a afecciones psiquiátricas como el trastorno obsesivo-compulsivo. Nuestros estudios futuros explorarán la relación entre la actividad de LHb y el comportamiento impulsivo relacionado con otras drogas como el cannabis y los opioides como la heroína».
Aunque apuntando a M2Rs es prometedor, hay desafíos porque el sistema muscarínico de acetilcolina está involucrado en todo, desde la regulación de la frecuencia cardíaca, la afectación del mareo por movimiento y el control de la vasodilatación, por ejemplo. Estos receptores también se encuentran en todo el cuerpo, incluidas muchas otras regiones del cerebro. Se necesita más investigación para desarrollar formas de apuntar a la M2Rs en el LHb sin causar una cascada de efectos secundarios, y como primer paso, estos investigadores ahora están tratando de identificar en qué parte del cerebro se origina la acetilcolina liberada en el LHb.
El estudio fue financiado por el Programa de Investigación Intramuros del NIDA.
Este comunicado de prensa describe un hallazgo de investigación básica. La investigación básica aumenta nuestra comprensión del comportamiento humano y la biología, que es fundamental para avanzar en nuevas y mejores formas de prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. La ciencia es un proceso impredecible e incremental: cada avance de la investigación se basa en descubrimientos pasados, a menudo de maneras inesperadas. La mayoría de los avances clínicos no serían posibles sin el conocimiento de la investigación básica fundamental. Para obtener más información sobre la investigación básica, visite Investigación básica – Kit de medios digitales (NIH).
Referencia:
- CI Wolfe, et al. Los receptores muscarínicos de acetilcolina M2 regulan la actividad de la neurona de la habénula lateral y controlan el comportamiento de búsqueda de cocaína. El Journal of Neuroscience. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0645-22.2022.
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